מחקר

סוכרת היא אחת המחלות הכרוניות השכיחות ביותר בעולם, ואחוז הלוקים בה עולה בהתמדה מדי שנה. קרוב ל-10% מהאוכלוסייה במדינות מפותחות סובלים ממחלת הסוכרת, ו-8.8% מכל המבוגרים בעולם. במדינות צפון אמריקה, מזרח אסיה, המזרח התיכון וצפון אפריקה, האחוזים אף גבוהים מכך. בישראל האחוזים של חולי הסוכרת נמוכים מעט מהנתונים שצוינו (כ-7% מהאוכלוסייה היהודית וכ-14% מהאוכלוסייה הערבית), אך מגמת העלייה בשכיחות המחלה דומה.

מאז גילוי האינסולין לפני כ-100 שנה, הזרקות אינסולין הפך לטיפול היעיל והנפוץ ביותר במחלת הסוכרת. כיום, האינסולין שנמצא בשימוש תרופתי, מופק בעזרת ביטוי הגן בתוך חיידקים ומתפרק בגוף במהירות גבוהה יחסית ובכך מאבד מיעילותו. חסרון זה מאלץ חולי סוכרת לקבל מנות אינסולין על ידי הזרקות באופן תדיר ולעתים מספר פעמים ביום. האינסולין העמיד ביותר שפותח עד היום ניתן לחולים בהזרקה עצמית פעם ביום.

פיתוח חדש של צוות חוקרים מהמכון לכימיה באוניברסיטה העברית, בראשות פרופ' נורמן מטאנס, מאפשר ייצור כימי ביעילות גבוהה של אינסולין אנושי ומגדיל את יציבותו והשפעתו על האיזון ההורמונלי בגוף האדם, בהשוואה לאינסולין שמופק בדרכים אחרות. בעקבות עמידות ההורמון, ניתן יהיה להפחית את תדירות הזרקת ההורמון לגוף לפעם אחת בכמה ימים, בניגוד למספר הזרקות ביום כפי שקיים כעת. שינוי משמעותי זה עתיד להשפיע על צריכת האינסולין ולשפר את איכות החיים של אנשים חולי סוכרת.

זאת ועוד, עמידות ההורמון הכימי שפותח במעבדתו של פרופ' מטאנס לא תשפיע רק על משך הפירוק שלו בגוף, אלא גם על יכולת השינוע שלו. כיום, האינסולין נשלח למקומות שונים בעולם במתקני קירור מיוחדים, מה שמקשה על ההעברה שלו למדינות מרוחקות ומדינות עולם שלישי. עמידותו של האינסולין החדש תאפשר שינוע פשוט, ללא הוראות אחסון מיוחדות ומתקני קירור, באמצעי תחבורה נורמטיביים יחד עם תרופות נוספות, מבלי לייעד לו משלוחים, מה שיוזיל את מחיר התרופה ויאפשר הנגשה לאוכלסיה מוחלשת. המחקר פורסם במגזין הנחשב Chemistry - A European Journal בסוף חודש אפריל.

פרופ' מטאנס: "האנסולין בנוי משתי שרשראות פפטידיות, A ו-B, שמחוברות ביחד בשלושה קשרים דיסולפידים (S-S). השינוי שעשינו היה החלפה של אחד הקשרים הדיסולפידים לקשר דיסילינידי (eSe-S), שהם מאוד דומים. השינוי הקטן הזה גרם לשיפור משמעותי בניצולת קבלת האינסולין, כמו כן שמר על המבנה ופעילות האינסולין, אך העלה את היציבות באופן משמעותי. למעשה, אנלוג האינסולין החדש הינו יציב פי ארבע יותר מאשר האינסולין הטבעי ועמיד יותר לפירוק בגוף, בנוסף לתכונות פיסיקליות משופרות אחרות. אנחנו עובדים עכשיו על אנלוגים חדשים של אנסולין אשר יהיו עוד יותר יציבים מה שעתיד להפחית את תדירות הזרקות האינסולין במקום מספר פעמים ביום לכדי הזרקה אחת לכמה ימים ואפילו זמן ארוך יותר, כמו גם יפתור את בעיית השינוע ויעלה את חיי המדף של אנסולין".

הר סדום, הנמצא בפינתו הדרומית של ים המלח, נחקר כבר עשרות שנים והתפרסם בזכות תופעות הטבע הייחודיות הקיימות בו. בהר, העשוי כמעט כולו ממלח, מוכרות כיום כ-150 מערות היורדות למעמקי סלע המלח. המערות נחקרו כבר בשנות ה-80 על ידי פרופ' עמוס פרומקין מהמכון למדעי כדור הארץ באוניברסיטה העברית ומנהל המרכז לחקר מערות. במסגרת המחקר תועדה מערת מלח אדירה, באורך כולל של כ-5.5 ק"מ אשר כונתה מערת מלח"ם. גילוי המערה הציג את עוצמת התופעה ברמה העולמית, שכן יתר מערות המלח שהיו מוכרות אז בעולם היו באורך של מאות מטרים בלבד.

בשנת 2006 פורסם כי נמצאה מערכה ארוכה יותר, מערת 3N באיראן באורך של כ-6.5 ק"מ. בשנתיים האחרונות בוצעה מדידה מחודשת של המערה הישראלית על ידי חוקרים מהארץ והעולם - מהמרכז לחקר מערות באוניברסיטה העברית, מועדון שוחרי המערות (Israel Cave Explorers Club), ומועדון המערות ובית הספר "סופיה" בבולגריה, לצד צוות בינלאומי הכולל חוקרי מערות מבולגריה, צרפת, בריטניה, קרואטיה, רומניה, צ'כיה וגרמניה. העבודה המשותפת, שנתמכה על ידי הפדרציה האירופאית למערנות (European speleological federation) והפדרציה הבולגרית למערנות, ואף על ידי משרד הנוער והספורט הבולגרי וקבוצות נוספות דוגמת ה-FSE, Aventure Verticale, Korda's, Scurion ועוד - הביאה לתוצאה חדשה ומרשימה שהעלתה חיוך על פניהם של הישראלים. נמצא שהאורך הכללי המצטבר של כ-10 ק"מ כאשר ישנם חלקים נוספים שטרם מופו.

פרופ' עמוס פרומקין, מנהל המרכז לחקר מערות באוניברסיטה העברית שמוביל את מחקר מערות המלח כ-4 עשורים, מספר כי "המיפוי שביצענו בשבוע שעבר על ידי משלחת בינלאומית גרם לכולנו לפרץ של שמחה. באמצעות הכלים שנמצאים ברשותנו הצלחנו להבין שהמערה הזאת היא מערת המלח הגדולה ביותר בעולם, ושהיא עוקפת בענק את המערה הארוכה ביותר שתועדה עד כה ונמצאה באיראן, שאורכה הוא מעל שישה ק"מ. בניגוד לבדיקות שביצענו בעבר, הפעם מדובר במיפוי מלא ומקיף של המערה".

עוד טוען פרופ' פרומקין בהקשר לשיטות המדידה החדשות כי "שיטות העבודה שהתפתחו עם השנים הופכים את מאמץ התיעוד המחודש לכדאי. לפני 30 שנה עבדנו עם סרטי מדידה, מצפן וקלינומטר. היום צוותי המיפוי עובדים עם מד טווח לייזר שמשדר ישירות לטאבלט. הדבר מאפשר עבודה מדויקת יותר שמציגה נאמנה את עוצמת התופעה. פתחים קשי גישה המובילים למפלסים עליונים לא נבדקו על ידנו באופן מלא עד עכשיו, ובדיקתם במסגרת העבודה הנוכחית הובילה לחלקים שלא היו מוכרים קודם לכן. הצגת המבנה המלא של המערה תורם להבנה נאמנה של עוצמת התופעה".

מה גילה של המערה? לדברי פרופ' פרומקין, "תארכנו את המערה בעזרת פחמן 14 ואנו יודעים שגילה כ-7000 שנה. קצב התפתחות המחילות בסלע המלח הינו המהיר ביותר בגלל מסיסות המלח".

בועז לנגפורד, סטודנט לגיאולוגיה במכון למדעי כדור הארץ שבאוניברסיטה העברית ומערן במרכז לחקר מערות, שהוביל את המיפוי המחודש, מוסיף כי "מערות המלח בישראל הן תופעה בקנה מידה עולמי. בכל מפגש עם מערנים בחו"ל ההתלהבות פורצת עם הצגת מערות המלח. זו תופעה ייחודית עם תפוצה עולמית מוגבלת, כאשר אצלנו בישראל נמצאות רוב מערות המלח בעולם והנחקרות ביותר. בחינה מחודשת של מערת המלח"ם הייתה מתבקשת על מנת להציג את ממדיה המלאים ביחס למקבילות עולמיות. מסתבר שלישראל יש מקום של כבוד על הפודיום העולמי".

על העבודה במערה סיפר לנגפורד: "על מנת לעבוד בדייקנות בחנו כל מפלס וכל מחילה. המערה היא עם מספר סעיפים שלכל אחד מהם מפלסים וקומות, ביניהם מחברים פירים אנכיים. ממש לא מקום ללכת בו לאיבוד".

יואב נגב, ממובילי הפרויקט ומוביל מועדון שוחרי המערות: "הפרויקט התחיל בהתקשרות עם מועדון המערות של סופיה, בולגריה. המערנים הבולגרים הביעו נכונות לשיתוף פעולה בפרויקט בישראל והיה ברור שמערת מלח"ם תהיה הפרוייקט המרכזי שלהם. אין לנו בארץ מערה כמוה שמתאימה לעבודה במסגרת של משלחות ושיתופי פעולה בינלאומיים, הן מבחינת גודל המערה והן מבחינת העוצמה של תופעת הטבע. בסך הכל השתתפו בפרוייקט כ-50 מערנים, מחציתם ישראלים ומחציתם זרים. כולם חוזרים הביתה בתחושה מיוחדת. לא כל יום קובעים שיא עולמי חדש".

מערן במרכז לחקר מערות באוניברסיטה העברית, אפרים כהן: "העבודה במערה מתאימה לאנשי מערות מנוסים בלבד. 10 שעות ביום מתחת לאדמה בתיעוד של פירים ומחילות מלח "אינסופיות" דורשים סבלנות. לפעמים נדמה לך שאתה מתקדם במעגלים. זחילות בערוצי מלח דמוי קרח, גלריות נטיפי מלח מדהימות וקירות של גבישי מלח - זו אחת החוויות הקרובות ביותר לשהות בכוכב אחר. השלמת תיעוד המערה דורשת עוד שלב ארוך של עיבוד הנתונים והמשך מדידות בשטח. עבודת השטח שנותרה היא הקשה ביותר שכן מדובר על האזורים הנידחים ביותר במערה. כרגע ידוע שאורך המערה הוא לפחות 10 ק"מ והיד עוד נטויה".

אנטיביוטיקה מצילה חיים, על כך אין עוררין, אולם יותר ויותר חיידקים מצליחים כיום לפתח שיטות כדי להתגבר על הטיפולים האנטיביוטיים ונהפכים עמידים. החיידקים נעזרים במוטציות שמשנות את החלבונים שלהם, אותם חלבונים שהאנטיביוטיקה מנסה להיקשר אליהם, וכתוצאה מכך האנטיביוטיקה "מדלגת" עליהם ולא פוגעת בהם והטיפול הרפואי נכשל. ישנן גם מוטציות שמאפשרות לחיידקים לנטרל את כניסתם של חומרים אנטיביוטיים לתוך התא או להוציא אותם ממנו כדי שלא יזיקו להם.

לפני שנתיים פורסם מאמר מדעי בכתב העת Science על מחקר שבוצע בהובלת פרופ' נטלי בלבן ממכון רקח לפיסיקה באוניברסיטה העברית, חוקרת בתחום הפיזיקה הביולוגית, שהראה כי חיידקים מסוגלים להיכנס למצב של "תרדמת" זמנית, לעצור את הגידול שלהם ובכך לחמוק מטיפולים אנטיביוטיים, ובהמשך לפתח עמידות לאנטיביוטיקה פי 20 יותר מהר מהחיידקים רגילים. החיידקים למדו להישאר במצב "רדום", לא התחלקו ובכך הצליחו להתמודד עם אנטיביוטיקה ולפתח סבילות אליה. מדובר בשלב הישרדותי עבור החיידקים, שמאפשר להם בהמשך להתפתח ולהתרבות מבלי שהאנטיביוטיקה מסוגלת לפגוע בהם.

תכונת סבילות זו סקרנה את פרופ' בלבן במחקר הנוכחי. במחקר חדש שפורסם השבוע, גם הוא בכתב העת Science, בחרה פרופ' בלבן לבחון את אותה תכונת הסבילות של חיידקים במספר מטופלים שסבלו מזיהום בדם במרכז הרפואי שערי צדק. המחקר הנוכחי בוצע בשיתוף פעולה עם ד"ר משכית בר-מאיר, מנהלת היחידה למחלות זיהומיות ילדים במרכז הרפואי שערי צדק. החולים טופלו בבית החולים הירושלמי והיו בסכנת חיים לאחר שפיתחו זיהום  בחיידק שכיח בשם "סטפילוקוקוס זהוב", חיידק אלים שמסוגל להפוך עמיד בפני אנטיביוטיקה. החיידק המשיך לצמוח בתרביות הדם שנלקחו מהחולים במשך השבועיים הראשונים לטיפול– והבדיקות הצביעו כי לפני שהופיעו מוטציות שמקנות עמידות למחלה, הופיעו מוטציות שהפכו את החיידקים לסבילים לאנטיביוטיקה.

עמידות לתרופות היא תכונה שקשה להגיע אליה במהירות, כיוון שהיא מצריכה פיתוח של מוטציות רבות כדי להילחם בריכוזים גבוהים של אנטיביוטיקה, כשכל מוטציה בפני עצמה מקנה לחיידק עמידות חלקית בלבד. סבילות, מאידך, היא תכונה שקל יותר להגיע אליה במהירות. למעשה, סבילות בחיידקים מאפשרת להם לפתח מוטציה אחת, להיכנס למצב "רדום" במהלך החשיפה לאנטיביוטיקה ואז "להתעורר" ולעבור עוד מוטציה וכן הלאה עד להגעה למצב של עמידות. הסבילות היא שלב קריטי, ששומר את החיידקים במצב שרידותי שמאפשר להם להתפתח באיטיות ועם הזמן. בלעדי שלב הסבילות החיידק לא יצליח לפתח בזמן את כמות המוטציות באמצעותן יוכל להילחם באנטיביוטיקה. פיתוח חומרים שיתמקדו בחיסול החיידקים בשלב הסבילות הוא הכרחי, לטענת פרופ' בלבן.

"בבתי חולים לא קיימת כיום בדיקה של סבילות לאנטיביוטיקה, רק בדיקת עמידות. בדרך כלל מנסים על כל חולה סוגים שונים של אנטיביוטיקות, עד שמגיעים לאחת שאינה עמידה ותוכל להתאים לו. לצערי, הזמן לא עומד לטובת החולים כי הם מגיעים לבית החולים עם זיהום חיידקי קשה ובסכנת חיים. בדיקת השלב הסבילותי חשובה מאוד כדי לדעת כמה מוטציות החיידקים הספיקו לפתח ובאיזה אנטיביוטיקה על הרופא להשתמש. בדיקה שתאפשר לרופאים להעריך לאיזו אנטיביוטיקה החיידקים סבילים אבל עדיין לא עמידים אליה, תצמצם את הסיכוי שהם יפתחו עמידות אנטיביוטית. המטרה היא להערים על החיידקים ולמנוע מהם להגיע ליעדם הסופי, דרך שליטה על מצב ביניים. במחקרים הבאים נרצה לבצע בדיקות נוספות בבתי חולים אחרים בארץ, ואף קיבלנו הצעות מבתי חולים בחו"ל לבצע בדיקות נרחבות יותר כדי לבדוק את ממצאינו האחרונים", הסבירה פרופ' בלבן.

פרופ' נטלי בלבן
מכון רקח לפיסיקה
עמידות לאנטיביוטיקה