מחקר של חוקרי האוניברסיטה העברית שהתפרסם ב-Nature חושף מנגנון מפתיע הדרוש להתנעת הפעילות הסרטנית של מוטציה נפוצה בסרטן המעי הגס. פרופ' ינון בן- נריה, ממובילי המחקר: "התגלה שהמוטציה הסרטנית הכה נפוצה, שבכל העולם חשבו שהיא עומדת בפני עצמה, תלויה באופן מוחלט בסביבתה". וגם: למה מומלץ לאנשים שנמצאים בסיכון לחלות בסרטן המעי הגס לצמצם אכילת מזונות המכילים פוליפנולים?

 

p53 משתייך לקבוצת הגנים הטומור סופרסורים (בולמי גידול), כל עוד הוא נמצא במצב שגרתי ונורמלי, והינו אחד הגנים הנחקרים ביותר בתחום הסרטן, בדגש על סרטן המעי הגס. בשגרה כמותו נמוכה מאוד ורק לאחר שנגרם נזק כלשהו ל-DNA התאי (קרינה, מחסור בנוקלאוטידים ועוד) רמתו הופכת לגבוהה. במידה והנזק שנגרם ל-DNA הוא בר תיקון, יפעיל p53 גנים שיגרמו לעצירת חלוקת התא ויעוררו מנגנוני תיקון ב-DNA. במידה והנזק חמור, p53 יגרום להפעלת גנים אחרים אשר יגרמו להזדקנות התא או למוות תאי, זאת כדי להגן על הגוף. בשל תפקיד חשוב זה זכה ה-p53 לכינוי "שומר הגנום", ואף הוכתר בעבר כ"מולקולת השנה" ע"י כתב העת המדעי "science".

אלא שהגידול הסרטני אינו יכול לסבול מצב בו p53 פועל נגדו, ולכן עושה כל שביכולתו כדי למנוע את הפעלתו. לכן, בכ-50% מהגידולים הסרטניים עובר p53 פגיעה משמעותית, השתקה באמצעות מוטציה או אבדן הגן. כאשר p53 עובר מוטציה הוא חדל מלבצע את תפקידו המקורי - עצירת חלוקה או הפעלת מוות תאי מתוכנת, ורוכש תפקידים חדשים אשר מסייעים לגידול להתפתח בגוף. כלומר, חלק מהמוטציות הופכות את p53 מבולם גידולים לאונקוגן, מעודד גידולים.

סרטן המעי הגס נחשב למחלת הסרטן השנייה בשכיחותה בישראל בקרב גברים אחרי סרטן הערמונית, ובקרב נשים אחרי סרטן השד. "הרוצח השקט", הכינוי שהוענק למחלה, נדבק אליה בשל העובדה שלסרטן המעי הגס אין סימנים מקדימים המעידים על היווצרות, התפרצות או התפתחות המחלה באדם. כשמופיעים סימנים, המחלה עלולה להיות בשלב מתקדם וסיכויי הריפוי עשויים להיות נמוכים.

במחקר חדש שפורסם בכתב העת "nature", תחת הכותרת "מיקרוביום המעי משנה p53 שעבר מוטציה מטומור-סופרסור לאונקוגני", ונערך בהנחיית פרופ' ינון בן-נריה וצוותו מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית – בהובלת דר׳ אלירן קדוש ובהשתתפות דר׳ אירית שניר-אלקלעי ו-אוונטיקה ונטאקאלאצ'אם, וחוקרים נוספים ממעבדתו של פרופ׳ בן-נריה, בחנו החוקרים את התפתחות המוטציות בגן Trp53 (הגן המקודד ל-p53 בעכברים) במעי העכבר, וגילו תוצאות מדהימות. החוקרים ניסו לבדוק האם החיידקים שנמצאים במעי הגס משפיעים על התהליך הסרטני במעי, במקביל להימצאות Trp53. לשם כך, קיבלו העכברים טיפול אנטיביוטי שחיסל את רוב הפלורה החיידקית במעי העכברים, ואז גילו שבהיעדר אותם חיידקים לא התפתחו גידולים במעי בעכברי מודל שיש להם מוטציות ב-Trp53.

פרופ' בן-נריה מסביר כי "נוצר שיתוף פעולה בין חלק מהחיידקים המצויים במעי הגס עם המוטציה הקיימת ב-Trp53, הם פעלו יחד ויצרו פעילות סרטנית. ההפתעה היא שהמוטציה הסרטנית הכה נפוצה הזו, שבכל העולם חשבו שהיא עומדת בפני עצמה, תלויה באופן מוחלט בסביבה שלה, מושפעת מאותות שמגיעים מהחיידקים במעי. בהיעדר תקשורת שכזאת היא פועלת כמעכב סרטן יעיל במיוחד. לגן p53 מוטנטי יש לפיכך שני פנים - מועילות ומזיקות, וחיידקי המעי נחוצים לחשוף את הצד השלילי של הגן. במילים אחרות, התגלית הבסיסית המפתיעה במחקר זה היא שמוטציה סרטנית קלאסית מתפקדת באיבר נטול מיקרוביום (אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במעי) בצורת טומור סופרסור (מעכב גידולים), כברירת מחדל. מי שהופך אותה לאונקוגנית (מעודדת גידולים) זה המיקרוביום, וספציפית מטבוליט שמייצרים החיידקים - פוליפנול מסוג חומצה גאלית שנחשב עד כה לתוסף בריאותי".

בתמונות: תוצר חיידקי המיקרוביום נחוץ ליצירת גידולים במעי עם מוטציה ב p53. תיאור: מלמעלה למטה – עכבר מס' 1 - מעי ללא מוטציה ב-p53, עכבר מס' 2 – מעי עם מוטציה ב-p53 עכבר מס' 3 – כמו מס' 2, אך טופל בחומצה גאלית. החיצים מכוונים לגידולי המעי. קרדיט תמונות המעי – אלירן קדוש.

באופן פרדוקסלי, מחקרים רבים מייחסים לפוליפנולים תפקיד חיובי במניעת מחלות, מפחיתים דלקות ובעיקר מסייעים ללחימה בתאי הסרטן ועיכוב אנגיוגנזה (גדילה של כלי דם המזינים גידולים). ישנם אלפי פוליפנולים הנמצאים במזונות כגון תה ירוק ושחור, יין, שוקולד, פירות, ירקות, שמן זית כתית מעולה ועוד. במחקר הנוכחי, החוקרים משערים כי אנשים שנמצאים בסיכון לחלות בסרטן המעי הגס צריכים לקחת בחשבון שעדיף להם לצמצם אכילת מזונות המכילים פוליפנולים שנחשבים בריאים. בנוסף, החוקרים מציעים שכדאי לחקור את האפשרות לדגום חיידקים בפלורה של המעי הגס אצל אנשים בעלי סיכון לחלות בסרטן, ואם מגלים חיידקים שמכוונים p53 מוטנטי לפעילות סרטנית, יצטרכו הרופאים לחשוב איך ניתן לנטרל אותם באמצעות טיפול אנטיביוטי או אמצעים אחרים לשינוי מיקרוביום המעי.

המחקר בוצע בשיתוף עם פרופ' אלי פיקרסקי מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית, פרופ׳ משה אורן ממכון ויצמן למדע, וד"ר טורסטן סטיבה מאוניברסיטת מרבורג הגרמנית ומומן ע"י מרכז מצוינות של הקרן הלאומית למדע, המועצה האירופית למחקר והקרן לחקר הסרטן בישראל.

לפרסום המדעי בכתב העת: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2541-0

לפרסום בתקשורת: https://www.haaretz.co.il/science/biology/.premium.highlight-MAGAZINE-1.9061456