מחקר ישראלי-אמריקאי: קוקטייל ננו-נוגדנים שהופק מהחיה למה יצליח לעצור את נגיף הקורונה החדש, ביעילות ובעלות נמוכה

נובמבר 9, 2020
ננו נוגדנים [בסגול] מתיישבים על הספייק של וירוס הקורונה. צילום מתוך מעבדתה של דר דינה שניידמן

 המחקר פורסם ב-"Science" ובוצע בין היתר בהובלת ד"ר דינה שניידמן וצוותה מהאונ' העברית, שטוענת כי "בהשוואה לטיפולים בנוגדנים סטנדרטיים שנמצאים כרגע בשלבים קליניים מתקדמים, שהם יקרים מאוד ויכולים בקלות לעלות מעל 100,000 דולר לחולה, ניתן לייצר ננו-נוגדנים מהונדסים בזול, בקנה מידה גדול - התואם היטב למשבר הנוכחי". קוקטייל ננו-נוגדנים שיצרו החוקרים במחקרם נמצא כעת בשלב הניסויים הפרה-קליניים

Dina Schneidmanמה הציל את נשיא ארה"ב דונלד טראמפ, שנדבק בקורונה? הנשיא האמריקאי קיבל בין היתר מנה מתרופה ניסיונית המורכבת מקוקטייל נוגדנים שמפתחת חברת התרופות רג'נרון (Regeneron), ושמה REGN-COV2. התרופה מבוססת על כמות אדירה של שני נוגדנים מלאכותיים נגד חלבונן הספייק על גבי מעטפת וירוס הקורונה, שעוד לא אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לשיווק לציבור הרחב. הטיפול נחשב ליעיל ביותר עבור חולים שמקבלים אותו בשלב מוקדם של המחלה, ובמקרה של טראמפ היא הייתה ככל הנראה מצילת חיים. כיום לא ניתן להעניק כמות כזאת של נוגדנים לרוב החולים מכיוון שחברות התרופות לא יהיו מסוגלות לעמוד בהליכי היצור, לא קיימת כמות מספקת של נוגדנים לכל אדם כפי שקיבל טראמפ, ועלות היצור עשויה להגיע למאות אלפי דולרים לכל חולה.

האם הפתרון למגיפת הקורונה נמצא בנוגדנים? שתי צוותי מחקר בראשות החוקר האמריקאי יי שי מאוניברסיטת פיטסבורג וד"ר דינה שניידמן מביה"ס להנדסה ולמדעי המחשב וביוכימיה באוניברסיטה העברית, פיתחו טכנולוגיה לזיהוי ננו-נוגדנים בעזרת פרוטאומיקה (חקר חלבונים בגוף). הטכנולוגיה פותחה לפני התפשטות מגיפת הקורונה ברחבי העולם, והחוקרים האמינו לאחר התפרצות הנגיף כי הטכנולוגיה תהיה יעילה מספיק כדי להוביל לפריצת דרך מדעית. במהלך מחקרי בן כשלושה חודשים הצליחו החוקרים להפיק במהירות אלפי ננו-נוגדנים לספייקים של ה-SARS-CoV-2 עם ספציפיות ויכולת ניטרול של הווירוס בשיעורים גבוהים מאוד. באמצעות שיטות חישוביות למידול מבני שפיתחו בקבוצה של ד"ר שניידמן מאוניברסיטה העברית מיפו החוקרים את המיקום המדויק של כל ננו-נוגדן על פני הספייקים של וירוס הקורונה, כשמיפוי זה העלה כי ננו-נוגדנים יכולים להשתמש בשפע של מנגנונים חדשים ומתקדמים לחסימת הדבקה בנגיף. המידע נחשף לראשונה היום (חמישי) בכתב העת המדעי היוקרתי Science, במאמר תחת הכותרת "Versatile, Multivalent Nanobody Cocktails Efficiently Neutralize SARS-CoV-2".

כדי להפיק את הננו-נוגדנים נעזרו החוקרים בלמה (Lama) בחוות אלפקות במסצ'וסטס. במהלך המחקר חיסנו החוקרים למה שחורה בשם וולי (wally, בתמונה מימין) בחתיכת חלבון ספייק מה- SARS-CoV-2 ולאחר כחודשיים המערכת החיסונית שלה ייצרה ננו-נוגדנים כנגד הנגיף. הבחירה בלמה הייתה לא מקרית. כל הגמליים – גמלים, למות, אלפקות, ויקוניות וגואנקות – מייצרים נוגדנים דומים לשלנו ולצידם נוגדנים קטנים יותר, שמשקלם המולקולרי כחצי משל נוגדן של בני אדם. הנוגדנים הקטנים הללו מסוגלים להגיע לאזורים שאינם נגישים לנוגדנים גדולים כמו שלנו, ולפעול בצורה יעילה יותר. המשימה המורכבת הייתה לזהות בתוך הננו-נוגדנים שנמצאו את אלה עם יכולת ניטרול הטובה ביותר למאבק בנגיף הקורונה. החוקרים ביצעו בדיקה גם על גמלים, שכידוע חיים כיום בשלום  עם נגיף ה-MERS, "בן דודו" של ה-SARS-CoV-2, וגילו שגם הם ייצרו כמות נרחבת של ננו-נוגדנים נגד הנגיף במהירות יחסית.

מכשיר האינהלציה שנבדק במחקר של דר שניידמן, אליו הוחדרו הננו-נוגדנים. צילום - דר דינה שניידמן

"במחקר הזה ביקשנו לבדוק את טיבם של הננו-נוגדנים, לאחר שהנוגדנים הרגילים הובילו לתוצאות ראשוניות מבטיחות כשהוענקו לבני אדם שחלו בקורונה. מאידך, עלות יצירתם של הנוגדנים הייתה מרקיעה שחקים וכמות ייצורם הייתה מוגבלת. במחקר הזה גילינו שהננו-נוגדנים, הקטנים בהרבה מנוגדנים אנושיים, בעלי פעילות אנטי-ויראלית מבטיחה ביותר כנגד SARS-CoV-2. הם עוצרים את התקדמות הווירוס, לא מאפשרים לו להיכנס לתאי הריאות ונותנים למערכת החיסונית זמן בשביל לפעול ולהילחם בנגיף", מסבירה ד"ר שניידמן. "מסתבר שאפשר לקבל אלפי ננו-נוגדנים מחיה אחת, ולהוציא אותם כדי להשתמש בהם עבור בני אדם. הקושי היה לזהות ולמצוא את הנוגדנים שמנטרלים את הנגיף בצורה יעילה מתוכם, כיוון שהיו בעבר ננו-נוגדנים שמצאו שנקשרו לספייקים של נגיף קורונה החדש, אך התנתקו מהם במהירות ולא מנעו מנגיפים אלו להדביק תאים".

מיפוי מבני מדויק שביצעו החוקרים לננו-נוגדנים שנוצרו בחיות שנחקרו אפשר את הנדסת קוקטייל ננו-נוגדנים חדש שמסוגל לכסות את הספייקים של הקורונה במספר מקומות, ובכך למנוע מהווירוס לפתח עמידות לנוגדנים בעזרת מוטציות. בשיתוף פעולה עם פרופ' פול דופרקס מנהל המרכז לחקר חיסונים של פיטסבורג (CVR), החוקרים חשפו את קוקטייל הננו-נוגדנים שנוצרו לנגיף SARS-CoV-2, ומצאו כי שימוש בחלק קטן מהננו-גרם (1/1000000000 gram) של התרופה מנטרל חלקיקים נגיפיים המספיקים להדבקת מיליון תאים אנושיים. כלומר, מינון נמוך שלהם מספיק כדי לנטרל את וירוס הקורונה.

החוקרים מצאו גם יתרון נוסף בשימוש בקוקטייל הננו-נוגדנים החדש שהרכיבו. מעבר לעובדה שלא צריך להשקיע כסף רב וזמן בייצור מספר רב של נוגדנים כבעבר, בטיפול פוטנציאלי עתידי החוקרים מאמינים כי ניתן יהיה לשאוף הננו-נוגדנים האלה ישירות לריאות, ולא בעירוי. החוקרים רכשו מכשיר אינהלציה פשוט לשימוש, בו משתמשים בדרך נגד מחלות בדרכי הנשימה (ראו בתמונה למטה), ווידאו שהננו-נוגדנים שורדים בשלמותם ונשארים פעילים אחרי המעבר דרך המכשיר. המשמעות לכך גדולה - אנשים שמרגישים לא טוב וחוששים כי נדבקו בקורונה יוכלו לגשת במהירות לבתי המרקחת הקרובים לביתם, לקבל מכשיר ננו-נוגדנים נגד קורונה שיסייע בהחדרת הקוקטייל לריאותיהם, מבלי להגיע לבית חולים ולהעמיס על מערכת הבריאות.

 

ננו נוגדנים [בסגול] מתיישבים על הספייק של וירוס הקורונה. צילום מתוך מעבדתה של דר דינה שניידמן

קוקטייל הננו-נוגדנים נמצא כרגע בשלב הניסויים הפרה-קליניים על חיות. "בינתיים התוצאות של הבדיקות האלה מבטיחות, אבל אנחנו רק בתחילת הדרך", מספרת ד"ר שניידמן בשמחה. "טיפול כזה יכול להיות מציל חיים אם ניתן בשלב מוקדם של המחלה לחולה בקבוצת סיכון. זה טיפול שיהיה ניתן לעשותו, מהיר ונוח. אנשים שיחשפו לחולים מאומתים יוכלו להשתמש בטיפול הזה גם בתור טיפול פרופילקטי (מונע)".

במקביל לפעילות אנטי-ויראלית גבוהה להפליא שהתקבלה מהקוקטייל, הננו-נוגדנים גילו איכויות תרופתיות מצוינות. הם התגלו כיציבים מאוד וככאלה שיכולים לשהות בטמפרטורת החדר במשך שישה שבועות לפחות. "בהשוואה לטיפולים בנוגדנים סטנדרטיים שנמצאים כרגע בשלבים קליניים מתקדמים, דוגמת נוגדנים שקיבל הנשיא טראמפ של חברת רגנרון, שהם יקרים מאוד ויכולים בקלות לעלות מעל 100,000 דולר לחולה, ניתן לייצר ננו-נוגדנים מהונדסים בזול ובקנה מידה גדול בחיידקים. זה תואם היטב לצרכים של משבר הנוכחי", מסכמת ד"ר שניידמן. 

 

לפרסום המדעי:https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abe4747

לפרסומים בתקשורת:

מאקו -  https://www.mako.co.il/health-illnesses-and-medicines/illnesses-the_nove...

החדשות 12 - https://www.mako.co.il/news-lifestyle/2020_q4/Article-2ee8ed7f0c7a571026...

דוקטורס אונלי - https://doctorsonly.co.il/2020/11/211311/

ערוץ 7 - https://www.inn.co.il/news/456701

הידברות - https://www.hidabroot.org/article/1146770

אתר רדיו ירושלים - https://www.jerusalemnet.co.il/%d7%a7%d7%95%d7%a8%d7%95%d7%a0%d7%94-%d7%...

רדיו ירושלים, בדרך הביתה - https://www.ifatmediasite.com/ms/radio/2020/11/10/10275702.mp3

בחרדי חרדים - https://www.bhol.co.il/news/1153120

הידען - https://www.hayadan.org.il/%D7%A7%D7%95%D7%A7%D7%98%D7%99%D7%99%D7%9C-%D...

טיימס - https://www.timesofisrael.com/one-llamas-antibodies-analyzed-in-jerusale...

בימה - https://www.bimmae.com/main/post/a6c03d11-b886-499d-9894-ea81a1abec06

יתד נאמן -

פרסום ביתד נאמן