מחקר: פרופ' רמי יקא פענח מחדש את המנגנון למחיקת זיכרונות לא רצויים הקשורים להתמכרות לסמים

אוגוסט 20, 2020
brain

לפני כעשור הצליחו מדענים מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית בירושלים לפתח שיטה חדשה, המאפשרת למחוק זיכרונות הקשורים להתמכרות לסמים. במחקר שבוצע בזמנו בראשות פרופ' רמי יקא מהמכון לחקר התרופה בבית הספר לרוקחות בפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית ובית החולים הדסה, פורסם בכתב העת "journal of molecular neuroscience", הדגימו החוקרים כיצד הצליחו למחוק את זיכרונות של סמים מחולדות שבמשך שבועיים עברו התמכרות מדורגת לסמים קשים (קוקאין). החוקרים הזריקו חלבון קטן לחולדות, פפטיד המכונה ZIP, ישירות לאזור בקדמת המוח המכונה גרעין האקומבנס, האחראי על פעולות של הנאה ותגמול (שנמצא לגביו שהוא קשור להתמכרות לסמים ובכלל). ה-ZIP יועד לגרום ל"קצר" (שיעכב את פעילותו של חלבון המפתח בתהליך) - ימנע את תעבורת הקולטנים וידאג לשימור הזיכרון הכללי לטווח ארוך. לאחר הזרקת החומר, השיבו החוקרים את החולדות למקום שבו קיבלו את הסמים כדי לבחון את תגובתן. בתצפיות התברר כי החולדות אינן שוהות במקומן, ממצא המעיד על מחיקת הזיכרונות הקשורים להתמכרות לסמים.

פרופ' רמי יקא

למרבה הפלא, השיטה נמצאה יעילה והצליחה למחוק זיכרון אף במגוון מבחני זיכרון אחרים שנעשו לאורך השנים על עכברים, שאינם קשורים לסמים, ביניהם זיכרונות של פוסט טראומה, פחד, התמכרות שונות ועוד. המחקר עורר סערה רבה שכן המשמעות הייתה שלכאורה על ידי הזרקה חד פעמית של פפטיד בודד ניתן למחוק זיכרונות רעים ו/או זיכרונות של התמכרות, בקלות ובמהירות. כמו כן, המחקר העלה באותה התקופה את האפשרות כי בעתיד ניתן יהיה ליישמו למחיקת זיכרונות לצרכים טיפוליים בבני אדם, כמו נגד טיפול בחולי תסמונת פוסט-טראומטית (PTSD) לצורך מחיקת זיכרונות מעוררי טראומות.

אלא שאז הגיעו שני מאמרים שפורסמו ב-nature, לפני כחמש שנים, שציננו את ההתלהבות הרבה במכה אחת, וטענו כי בעכברים בהם הוסר הגן של חלבון המטרה בתאי הזיכרון PKMzeta, ה-ZIP עדיין הצליח למחוק את הזיכרון ה"רע", כלומר בכך אותם חוקרים הפריכו את התיאוריה לפיה ניתן למחוק זיכרונות של התמכרויות רק על ידי חסימת האנזים PKM-zeta באמצעות הזרקת חלבון ZIP. "מאז שהמחקרים הללו פורסמו המחקר כולו נתקע, אף אחד לא ידע איך להסביר את אותם ממצאים ואת העבודה שהתהליך יכול להתבצע גם ללא חלבון מטרה", מציין פרופ' יקא. יתר על כן, הממצא העלה את השאלה כיצד אם כך מתרחש תהליך המחיקה כולו והאם המסקנה שאליה הגיעו החוקרים בעבר נכונה.

במחקרם החדש שפורסם לאחרונה ב- nature communicationטענו פרופ' יקא יחד עם תלמיד המחקר אלכסיי בינגור, שהם הצליחו לפענח מחדש, צעד אחר צעד, את שרשרת האירועים המובילים למחיקת זיכרון הסמים הלא-רצוי בניסויים על עכברים, במנגנון חדש שמצאו והדגימו את יכולתו של ה-ZIP וחומרים בעלי אופי דומה לו למחוק זיכרון שנוצר בעקבות שימוש בקוקאין גם ללא חלבון המטרה PKMzeta. "אם נתאר את מה שהיה ידוע עד למחקרים שפורסמו ב-nature, הבסיס המולקולרי של הזיכרון הוא שינוי בפעילות החשמלית, ומי שמתווך את הפעילות הזאת אלו תעלות יונים, שמתפקדים כמו חוטי חשמל שמחברים בין שני תאים ומאפשרים העברת תשדורת. הזרם החשמלי הוא נוירוטרנסמיטר (מוליך עצבי) שנקשר בסוף התהליך לקולטן (רצפטור). הקולטן מאפשר להכניס את היונים שמגיעים לתא המקבל, ומשמש כמעין דלת שמאפשרת למידע לזרום כראוי לתוך התא. כשאנו זוכרים משהו, התהליך הזה הופך לעוצמתי והתדירות של המידע החשמלי הזורם לתא הוא רב, והתא מסוגל לשנות ו/או לאגור זיכרון. התהליך כולו עשוי להשתנות על ידי החלבון ZIP, שמסוגל לעכב את פעילות הקולטן. מספיק עיכוב קצר וחד פעמי כדי לגרום לתא להפסיק לעבוד כי הזיכרון הוא אקטיבי, התא דורש זרימת יונים תמידית כדי לשמר את הזיכרון לאורך זמן", מסביר פרופ' יקא.

פרופ' יקא מוסיף ומתאר מדוע המחקר שלו נחשב לפורץ דרך: "המנגנון שפענחנו הוא חדשני, לא חשבו עליו לפני. במקום להסתכל על הקשר שנוצר בין החלבון ZIP לקולטן, שמנו לב שה-ZIP שבנוי מ-13 חומצות אמינו, חמישה מהן ארגנינים - ברגע שהוא נכנס לתא הארגנינים מתפרקים מיד והופכים לחופשיים. בתוך התא הם מבצעים שלוש פעולות כימיות שגורמות לתא להפסיק לעבוד בלי קשר לקולטן. במילים אחרות, הבנו שאין צורך להתמקד בחלבון המטרה אלא בארגנינים עצמם, שמסוגלים למחוק את הזיכרון. נפתח בפנינו עולם חדש של אפשרויות, הכולל בין היתר פיתוח של תרופות חדשות נגד התמכרויות".

מאחר שמחיקת הזיכרון עלולה לפגוע בזיכרונות אחרים הקשורים להנאה ותגמול, "השלב הבא במחקר הוא לנסות ולמחוק באופן ספציפי רק את אותם זיכרונות הקשורים לצריכת סמים ולא זיכרונות אחרים הקשורים להנאה או תגמול ובכך לפגוע נקודתית בזיכרון הלא-רצוי", אומר פרופ' יקא. כמו כן, בגלל שהפפטיד המוחק את הזיכרון מוזרק בניסויים ישירות למוח – ישנם ניסויים הנערכים היום כדי למצוא דרכי העברה פשוטות יותר של אותן מולקולות דרך תרופה, הניתנת לבליעה ומגיעה ישירות אל תאי המטרה במוח, באזור בו נחוצה מחיקת הזיכרון הלא-רצוי.   

 

לפרסום בכתב העת המדעי: https://www.nature.com/articles/s41467-020-17484-y