check
מחקר חדש: רבים מתקשים לבלוע תרופות בגלל טעמן הדוחה – האם שיטה חדשה תהפוך אותן לידידותיות יותר לאדם? | האוניברסיטה העברית בירושלים

מחקר חדש: רבים מתקשים לבלוע תרופות בגלל טעמן הדוחה – האם שיטה חדשה תהפוך אותן לידידותיות יותר לאדם?

18 מרץ, 2021
pills. by elsa olofsson, unsplash

חוקרים מהאונ' העברית פיתחו אלגוריתם ייחודי שחוזה כבר בשלבי תכנון החומר אם יהיה בעל טעם מר ודוחה, על בסיס המבנה הכימי שלו. האלגוריתם, שנוצר באמצעות Machine Learning, יוכל לזרז ולהוזיל תהליכי פיתוח תרופות ולמנוע ניסויים בבע"ח לצורך הערכת מרירות החומרים הנמצאים בפיתוח

colorful pills. by myriam zilles, unsplash

המאמץ המחקרי בפיתוח תרופות מתרכז בפיתוח של תרופות יעילות ובטיחותיות, כך שיוכלו לרפא ממחלה במינימום של תופעות לוואי. השימוש בתהליכים מתוחכמים ואוטומטיים הוביל לאישורים של אלפי תרופות על ידי ה-FDA, כאשר רק ב-2020 אושרו 53 תרופות חדשות. עם זאת, ישנה בעיה שלא מקבלת מענה אופטימאלי  - לתרופות רבות יש טעם מר מאוד שמקשה על נטילתן דרך הפה. אמנם הכנסת התרופה לקפסולות לרוב פותרת את בעיית הטעם, אך מדובר בפתרון שלא תמיד אפשרי היות והוא מגדיל את התרופה ועלול ליצור קושי ממשי בבליעה.

בעוד שרבים מאיתנו מצליחים לבלוע את התרופה למרות הטעם הנורא שלה או גודלה הבעייתי, יש אוכלוסיות שמאוד מתקשות בכך, כולל פעוטות ומבוגרים עם קשיי בליעה. מחקרים הראו כי כאשר לתרופות היה טעם מר מאוד, נצפתה ירידה בהיענות לטיפול בקרב ילדים, מה שגרר סכנה בריאותית עקב אי השלמת הטיפול התרופתי. לדוגמה, מחקר שפורסם לפני זמן לא רב קבע כי למעלה מ-90% מרופאי הילדים מדווחים על ילדים רבים שאינם מוכנים לקבל תרופות בשל טעמן, והדבר חושף אותם לפגיעות בריאותיות ולהיעדר טיפול רפואי ראוי. זאת ועוד, בגלל הסיכונים הפוטנציאליים הנגרמים בעקבות טעמן המרתיע של תרופות רבות, ה-FDA האמריקאי ביקש לאחרונה להוסיף הערת טעם לרשימת תופעות הלוואי במרשמים של התרופות לילדים, כדי להזהיר הורים מפני אותם טעמים בעייתיים.

כיום, חברות התרופות יזהו שישנה בעיה של טעם מר מאוד רק בשלבים מתקדמים של פיתוחה, או בשלב הניסויים הקליניים עצמם, כאשר התרופה ניתנת לאלפי בני אדם המשמשים כנסיינים על מנת לבדוק את יעילותה. במקרה שזוהתה בעיית טעם חריגה במיוחד, החברות ייאלצו לחזור ולשנות את הפורמולציה של התרופות על מנת לנסות ולמסך את הטעם הנוראי (מה שלא תמיד אפשרי), דבר שיגרור דחייה נוספת בשחרור התרופה לשוק, הפסדים כספיים של מיליוני דולרים וניסויים נוספים ולא רצויים בבעלי חיים. לרוב חברות התרופות  יעדיפו להוציא לשוק תרופה גם אם כבר הבינו שהיא מרה מאוד, בתקווה שנתמודד עם הטעם הבלתי נסבל.

בקבוצת המחקר של פרופ' מאשה ניב, חוקרת טעם במכון לביוכימיה, מזון ותזונה בפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה של האוניברסיטה העברית, הבינו את חומרת הבעיה, והצליחו לפתח אלגוריתם שחוזה מרירות חזקה של מולקולה רק על סמך המבנה הכימי התיאורטי שלה, עוד לפני שהיא נוצרה במעבדה. המחקר פורסם לאחרונה בעיתון Computational and Structural Biotechnology Journal.

איתן מרגוליס, דוקטורנט במעבדה של פרופ' ניב, מספר על המהלך המחקרי ותהליך יצירת האלגוריתם באמצעות שיטת למידת מכונה (Machine Learning) לגבי מרירות עזה: "אספנו מולקולות ממאגר ה-BitterDB שהוקם במעבדה שלנו ומכיל מידע על מעל 1000 תרכובות מרות. שילבנו מידע על טעמן של מולקולות שקיבלנו מעמיתינו בחברת התרופותGSK  ובחברת חומרי טבע AnalytiCon Discovery. לימדנו את המחשב להבין אילו קומבינציות של תכונות כימיות הכי חשובות על מנת שחומר מסוים ייתפס כבעל טעם מר מאוד ובכך 'אימנו' אותו לזהות במהירות האם מולקולה מסוימת עלולה להיות מרה מאוד או לא. כך, בעצם, יצרנו את האלגוריתםBitterIntense . לאחר בדיקת ביצועי המודל ראינו שהוא צודק ביותר מ-80% מהמקרים, מה שמחזק את פוטנציאל השימוש בו לצורך פיתוח תרופות ידידותיות מבחינת הטעם - ללא צורך בסינתזה מוקדמת של החומר ובבדיקתו בבני אדם או בבעלי חיים. בנוסף, היות ומדובר במודל חישובי, נוכל להמשיך ולשפר את דיוקו ככל שיצטבר עוד מידע על מולקולות מרות".

בניגוד לסברות מדעיות קודמות, נמצא מתוצאות החיזויים כי תרופות מרות מאוד לא נוטות להיות רעילות יותר לכבד מאשר תרופות פחות מרות. עם זאת חומרים מאוד מרים נראו כיותר רעילים ללב עקב יכולתם לחסום תעלות אשלגן. "העובדה שחומרים מאוד מרים הם עם פוטנציאל גבוה יותר להיות רעילים ללב מעניינת במיוחד משום שקולטנים לטעם המר מתבטאים גם בלב. מחקרים עכשוויים מתרכזים בתפקידיהם הפיזיולוגיים של קולטני טעם המתבטאים מחוץ לפה", מסבירה פרופ' ניב.

ומה לגבי תרופות למחלת הקורונה? הדוקטורנט איתן מרגוליס מוסיף ומסביר כי "ראינו ששכיחות התרופות המרות מאוד בקרב אלה שנמצאות כרגע בשלבי פיתוח או באישור לטיפול בקורונה, גבוה יותר מאשר בקבוצת התרופות הכללית. תוצאה זו מעניינת היות ואיבוד חוש הטעם הוא תסמין משמעותי מאוד ונפוץ בקרב הנדבקים בנגיף, כפי שהראו גם מחקרים במעבדתה של פרופ' ניב. עם זאת, העובדה שתרופות מאוד מרות יכולות להיות בעלות אפקט פיסיולוגי מיטיב, מדגיש את הצורך שלא לפסול על הסף את אותן תרופות מרות מאוד רק על סמך טעמן, אלא רק להיערך בהתאם".

פרופ מאשה ניב. צילום אלעד ברמי

לסיכום, החוקרים מאמינים כי BitterIntense היא שיטה שעשויה להפחית את העלויות הכספיות, את הניסויים בבעלי חיים ולקצר את זמן הגעת התרופה לקליניקה. היכולת לאתר מרירות גבוהה באופן אינטגרטיבי בתהליך גילוי ופיתוח, יעזור בפיתוח תרופות מתאימות לילדים ולמטופלים גריאטריים. בנוסף, BitterIntense רלוונטית גם לחברות ביוטכנולוגיה וחברות שעובדות על פיתוח ממתיקים חדשים (שלעתים גם מרירים) או מרכיבים טבעיים שמטרתם להשתלב במוצרי מזון.

איתן מרגוליס משתף בחווייה אישית לאור המחקר: "לאחר פרסום המאמר המדעי, פנו אלי צעירים ומבוגרים רבים דרך הרשתות החברתיות, וסיפרו לי שהם מאוד מזדהים עם בעיית המרירות של התרופות. חלקם סיפרו שעד עכשיו הם נאלצים ללעוס תרופות או לאכול אותן עם אוכל בעל טעם דומיננטי וגם אז זה לא תמיד עובד. אחרים שיתפו על התסכול של לתת כדורים מרים לילדים שבהרבה מקרים פולטים את הכדור, ואז לא יודעים אם לתת התרופה שוב או באיזה צורה ומינון. אנחנו מקווים שבזכות המחקר שלנו יינתן מענה טוב יותר לבעיית הטעם של התרופות, ומרכיבי מזון חדשניים".