מחקר ב-nature היוקרתי חושף כיצד תאי סרטן עשויים לפתח עמידות לתרופות ע"י ניצול חלבונים מזיקים בתאי המין

תמונה מהמעבדה של פרופ מיכאל קלוטשטיין

כאשר ביציות ותאי מין מתחלקים יכולות להתרחש טעויות בחלוקת הכרומוזומים. טעויות אלו יכולות להביא להפלות ולתסמונות גנטיות כגון תסמונת דאון. טעויות כאלו הולכות ומתרבות עם גיל האם ואחראיות לחלק ניכר מן הירידה בפוריות עם הגיל. תאי המין, כך התגלה למדע, רגישים במיוחד לטעויות אלה. מחקרים הראו כי קיימים אזורים על גבי הכרומוזומים הקרויים "צנטרומרים", האחראים לחלוקה של הכרומוזומים שווה בשווה בין תאי הבת. אזורים אלו נקשרים לסיבים, המושכים את הכרומוזומים ומפרידים בין שני העותקים של כל כרומוזום, שכל אחד מהם נשלח לתא בת אחר. לחוקרים התברר כי הצנטרומרים שבירים מאוד ורגישים בתאי מין.

תמונה מהמעבדה של ד"ר מיכאל קלוטשטיין

אלא שתאי המין פתחו מגוון של מנגנוני הגנה מיוחדים כדי להגן על אותם צנטרומרים. מנגנונים אלו כוללים קיבוץ של כל הצנטרומרים בתא המין במקום אחד, במבנה הקרוי "זר פרחים" (Bouquet). המבנה הזה, הכולל בתוכו את הצנטרומרים וכן סוג נוסף של אזורים הנמצאים בקצה הכרומוזום, הקרויים "טלומרים", נבנה רק בתאי המין לשם הגנה על הצנטרומרים וכן לביצוע פונקציות רבות אחרות.

כבר זמן רב מנסים חוקרים להבין מדוע, למרות נוכחות מנגנוני ההגנה בתאי המין, הצנטרומרים הרגישים מתפרקים בהם, דבר המביא לירידה בפוריות ובעליית התסמונות הגנטיות, חלקן קשות. במילים אחרות, מה בתאי המין מזיק לצנטרומרים ומפרק אותם? במחקר חדש שבוצע לאחרונה במעבדה של פרופ' ג'וליה קופר ב-NIH ובאוניברסיטה של קולורדו, ובהשתתפות המיקרוביולוג ד"ר מיכאל קלוטשטיין מהפקולטה לרפואת שיניים באוניברסיטה העברית, המתפרסם בימים אלו בעיתון המדעי היוקרתי Nature, הצליחו החוקרים לגלות את אחת מן הסיבות לכך שהצנטרומרים בתאי מין כל כך רגישים ושבירים. מתברר שבתאי המין ישנם חלבונים (Spo11, Rec8) היכולים להזיק למבנה הצנטרומר ולפרק אותו.

לשם הבנת התהליך המזיק הזה החוקרים השתמשו בתאי מין שבהם המבנה של זר הפרחים אינו קיים, ולכן לא היה בהם הגנה על הצנטרומרים. במצב זה, החלבונים Spo11 ו-Rec8 נקשרים לצנטרומר והורסים את הפעילות הנורמלית שלו על ידי פירוק המבנה החלבוני הרגיל שלו. עקב כך, הכרומוזומים של תאי המין מאבדים את היכולת שלהם לחלוקה שווה של הכרומוזומים בין תאי הבת, והתוצאה היא עקרות מוחלטת. החוקרים גם בדקו מה קורה כאשר החלבונים המזיקים מסולקים גם הם מתאי המין, וגילו שבמצב זה חלוקת הכרומוזומים חוזרת למצבה התקין והפוריות מושבת על כנה.

לפיכך, מסקנת החוקרים היא כי החלבונים המזיקים מתבטאים בתוך תאי המין הנורמליים, אך פעילותם מוגבלת ומבוקרת היטב, וכך תאי המין יכולים להתחלק בצורה תקינה כמעט לחלוטין. ברם, קיימים מצבים בהם תאים דווקא מעודדים נזק לצנטרומר וחלוקה לא שווה של כרומוזומים. למשל, תאי סרטן - תאים המתחלקים ללא הרף, וללא בקרה על דיוק החלוקה, מעדיפים מצב של חלוקה לא שוויונית של כרומוזומים. חוסר הבקרה הזה מביא לחוסר שיוויון מבחינת המטען הגנטי בין תאי הבת בתהליך הנקרא "אי-יציבות גנומית". אי-היציבות הזו מביאה ליתרון לתאי סרטן בכך שהיא גורמת להם להשתנות מהר, ולפתח עמידות לתרופות.ד"ר קלוטשטיין מיכאל | הפקולטה לרפואת שיניים

מתברר כי בגידולים רבים, תאי סרטן מבטאים את החלבונים המזיקים שבדרך כלל מתבטאים רק בתאי מין. לשם הדגמה של פעילותם של החלבונים המזיקים בתאי סרטן, החוקרים בטאו את החלבוניםSpo11  ו-Rec8 בתאים סרטניים, והראו כי הם פועלים באופן מזיק ומפרקים את הצנטרומר. נזק זה מתאפשר בגלל העובדה שלתאי סרטן אין את מנגנוני ההגנה של הצנטרומרים הקיימים רק בתאי מין.

הגילוי הזה מוביל למסקנה כי על מנת להפחית את הנזק הנגרם לצנטרומרים בתאי סרטן עלינו למנוע את הפעילות של Spo11 ושל Rec8 בתאים אלו. "מחקר עתידי עשוי להביא לפיתוח תרופות נגד חלבונים אלו ולמניעת המצב של אי-יציבות גנומית בתאי סרטן. כמו כן, ניתן יהיה להשתמש בתרופות כאלו על מנת ליעל את החלוקה של תאי המין ולהביא לעליה בפוריות בגיל מבוגר יחסית", מסכם ד"ר קולטשטיין.

 

לפרסום המדעי: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03279-8?fbclid=IwAR2MzOxkr6mgBVDCW_dDFA6FRb_fQBWm5BwtHQOKCqhFgKWmi0Y6P4FL2vc

פרסומים בתקשורת: 

ynet - https://www.ynet.co.il/environment-science/article/SJqqgzRmd

שלושה שידועים בכאן תרבות: https://www.kan.org.il/radio/player.aspx?ItemId=206787

בתמונה הראשונה: תאי סרטן HT29 המבטאים חלבונים מזיקים מתאי מין מראים חלוקה לא נכונה של כרומוזומים. הכרומוזומים בכחול וסיבי הכישור באדום. (צילום: באדיבות המעבדה לחקר כרומטין והזדקנות המכון למדעים ביורפואיים ברפואת שיניים, האוניברסיטה העברית).