מחקר חדש חושף את ההשלכות השליליות הנגרמות למוח הקטן כתוצאה ממוטציה גנטית

מתוך הפרסום בכתב העת Nature Communications

בשנים האחרונות הייתה התקדמות גדולה בחקר הגנטיקה של אוטיזם ונמצא שמוטציות בעשרות רבות של גנים מעורבים באוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות. הממצאים הללו העלו שאלות לגבי המשותף לגנים אלו וכיצד הם משפיעים על המוח. במחקר קודם במעבדה של פרופ' שגיב שיפמן מהמכון למדעי החיים והמרכז לאוטיזם באוניברסיטה העברית בירושלים נמצא שהדבר שמייחד חלק גדול מהגנים הקשורים לאוטיזם הוא מעורבותם בבקרה של פעילותם של גנים רבים אחרים, הפעילים במיוחד בשלושה אזורים של המוח - הקורטקס (קליפת המוח), הסטריאטום (חלק תת-קורטיקלי של המוח) והצרבלום (המוח הקטן). המוח הקטן משחק תפקיד מרכזי בתיאום פעילות מוטורית, ולאחרונה מתרבות העדויות שהוא משתתף גם בהתפתחות של פעילות קוגניטיבית וחברתית. לפיכך, הבנת פעילותו של המוח הקטן והגנים המשפיעים עליו תוכל לסייע בהבנה של המנגנונים המעורבים באוטיזם, ואולי גם להוביל לדרכי טיפול חדשות.

מתוך הפרסום בכתב העת Nature Communicationsבמחקר חדש שהתפרסם לאחרונה ב-Nature Communications נבחן התפקיד של אחד מהגנים המובהקים לאוטיזם בשם POGZ. הבחירה בגן הזה לא הייתה מקרית - פרופ' שיפמן התעניין ב-POGZ מכיוון שבבני אדם מוטציות בגן הזה ידועות כגורמות לעיכוב התפתחותי משמעותי ובאופן ספציפי יותר, בילדים עם מוטציה בגן POGZ, נמצא שלמרות שחלקם מאובחנים על הספקטרום האוטיסטי הם נוטים להתנהג בחברתיות-יתר. במחקר החדש לקחו חלק פרופ׳ שגיב שיפמן יחד עם פרופ׳ יוסף ירום מהמכון למדעי החיים והמרכז לחקר המוח של האוניברסיטה העברית, והדוקטורנטים רעות סולימן-לביא ובן טייטל, בשיתוף פעולה עם מעבדות בינלאומיות. החוקרים בדקו כיצד מוטציה בגן POGZ בעכברים משפיעה על התפתחות המוח, וכן גם על ההתנהגות והתפקוד של המוח הקטן.

במחקר יצרו החוקרים מודל עכברי שיש לו מוטציה של הגן במוח. הם עקבו אחרי ההתנהגות וההתפתחות של העכברים על מנת לגלות את השפעת השינוי הגנטי בהם, ומצאו שהמוטציה משפיעה על ההתנהגות החברתית והקוגניטיבית בעכברים באופן דומה לזה שנצפה בבני אדם להם יש מוטציה ב-POGZ. כמו כן, באופן כללי, החוקרים מצאו שהמוטציה בגן גורמת לחברתיות יתר, לפגיעה ביכולת הלמידה, ולעיכוב בגדילה של העכברים.

באופן ספציפי, החוקרים גילו כי הגן POGZ משתתף בצורה משמעותית ביצירה של תאי עצב מוחיים. במוח המתפתח ישנה חשיבות גדולה למספר התאים שמתחלקים ומייצרים תאים נוספים, וכן לעיתוי שבו הם מפסיקים להתחלק ומתמיינים לתאי עצב מסוגים שונים. כמו כן, התגלה כי POGZ משתתף בבקרה על חלוקת התאים. מוטציה בגן הזה גורמת לעלייה במספר התאים שמפסיקים להתחלק ומתמיינים לתאי עצב, מצב שגורם בסופו של דבר לכך שיש פחות תאים במוח. הממצא הזה יכול להסביר מדוע לחלק מהילדים עם מוטציה בגן הזה יש מיקרוצפליה (היקף ראש קטן במיוחד). החוקרים גם מצאו שהמוטציה מפחיתה את יצירת תאי העצב באחד האתרים היחידים במוח שבהם יש יצירה של תאי עצב במוח הבוגר.

Sagiv Shifmanתפקיד ספציפי נוסף שנמצא לגבי הגן POGZ הוא ויסות של גנים אחרים. במחקר נמצא שהחלבון שמקודד על ידי הגן POGZ יכול להשתיק ביטוי של גנים שונים, דהיינו שהגן משמש כמעין מתג כיבוי לגנים אחרים. בהתאם, נמצא שמוטציה בגן POGZ גרמה לכך שגנים רבים שינו את הביטוי שלהם במוח, ורבים מהם הראו עלייה בפעילות בגלל המוטציה ב-POGZ. בקרב הגנים שהשתנו, היה ייצוג מובהק לגנים שידועים כקשורים לאוטיזם.

בנוסף, החוקרים מצאו שבמוח הקטן מספר הגנים שהשתנה היה גדול פי שלושה ביחס לאזור אחר שנבחן במוח. עוד נמצא שפגיעה בגן POGZ במוח של חיית המודל משפיעה על הפעילות התקינה של תאי עצב במוח הקטן. החוקרים ביצעו רישום חשמלי מתאי פורקינייה - תאי עצב המעבירים את הפלט של קליפת המוח הקטן למערכת העצבים המרכזית. הרישום הראה שיש ירידה מובהקת של הפעילות החשמלית בתאי פורקינייה בעקבות מוטציה ב-POGZ. כלומר, המידע שעובר למערכת המרכזית נפגע וכתוצאה מכך חלים שינויים בפעילות המוח.

לסיכום, המוטציה בגן פוגעת גם בהתפתחות וגם בתפקוד של המוח ובעיקר במוח הקטן. כיום אין תרופות יעילות לטיפול בסימפטומים המרכזיים של אוטיזם, אך פרופ' ירום ופרופ' שיפמן מאמינים כי עבודתם המחקרית וממצאיהם עשויים לתרום במציאת דרכים חדשות לפיתוח תרופות לטיפול באוטיזם, על ידי שינוי של המעגלים העצביים במוח הקטן. מחקרים קודמים במעבדה של פרופ' ירום הראו שיש אפשרות לשנות את דפוס הפעילות העצבית במוח הקטן על ידי חומרים כימיים שונים. במחקר המשך, החוקרים יהיו מעוניינים לבדוק האם ישנה אפשרות להחזיר את העכברים להתנהג בצורה רגילה דרך שינוי הפעילות של המוח הקטן.

פרופ' ירום יוסף״העבודה על הגן המסוים הזה אשר גורם לאוטיזם ומשפיע באופן משמעותי על תפקוד המוח נותנת לנו תקווה חדשה לאפשרות גילוי תרופה שתעזור לילדים עם אוטיזם״, מסכמים פרופ' שיפמן ופרופ' ירום מוסיף: "הבנה טובה יותר של המנגנונים המוחיים באוטיזם פותחת תקווה לפיתוח של טיפולים חדשים".

פרסום בכתב העת: https://www.nature.com/articles/s41467-020-19577-0

פרסום בתקשורת: 

https://doctorsonly.co.il/2020/12/216418/

https://www.hayadan.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%A7%D7%A8-%D7%97%D7%93%D7%A9-%...

https://www.hayadan.org.il/%D7%94%D7%91%D7%A0%D7%94-%D7%98%D7%95%D7%91%D...

https://www.kan.org.il/Podcast/item.aspx?pid=19530