הפרעות על הספקטרום האוטיסטי המייצגות כ-1% מהאוכלוסייה נובעות ממוטציות גנטיות הבאות לידי ביטוי עוד בטרם הלידה, ופוגעות ביכולתו של הילד לתפקד מבחינה חברתית. מוטציות אלה בחלבונים מסוימים משפיעות על האיזון בתהליכים רבים בגוף ובמוח ומשבשות את הפעילות העצבית באופן נרחב. מוטציה אחת בתעלת סידן, שנודעת בשם "תסמונת טימוטיG406R “, גורמת לדפוסי מחלה קשים ומרובים במיוחד בילודים, ביניהם בעיות בתפקודי הלב, עיכוב התפתחותי, אצבעות מחוברות או מחסור באצבעות בגפיים, ואף הפרעות על הקשת אוטיסטית. לעיתים היא אף גורמת למוות פתאומי בילדות המוקדמת.

ידועה גם מוטציה נוספת באותה תעלת סידן G402S, שגורמת לאותן בעיות קשות בתפקודי הלב בדומה ל-G406R, אבל איננה גורמת לאוטיזם. עד כה לא היה ברור כיצד שתי מוטציות אלו בתעלות הסידן גורמות לפגיעה דומה בתפקודי הלב, אבל רק אחת מהןG406R) ) גורמת בנוסף להפרעות על הספקטרום. פעילותן השונה של שתי המוטציות סקרנה לאחרונה את פרופ' דפנה אטלס, חוקרת מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון למדעי החיים ע"ש סילברמן באוניברסיטה העברית, שבמחקריה האחרונים מנסה לברר את מנגנוני הפעילות של תעלות סידן, ואת יכולתן להפעיל ביטוי של גנים דרך מסלולי בקרה תאיים בתגובה לשינוי במתח החשמלי על פני קרום התא. ההבדל בין שתי המוטציות היחידתיות בתעלות הסידן הביא אותה להעמיק ולבדוק מהו אותו מנגנון שבעזרתו ניתן יהיה להסביר התפתחות של הפרעות על הספקטרום.

המחקר החדש שביצעה והובילה פרופ' אטלס יחד עם הדוקטורנטית אברים סרבילי כחלק מעבודת הדוקטורט שלה, ובשיתופם של ד״ר מייקל טרוס, ד״ר אילון שרמן וד״ר יולה סג'מן – כולם מהאוניברסיטה העברית, התפרסם לאחרונה כמאמר בכתב העת המדעי "Progress in Neurobiology". המאמר הראה לראשונה שבניגוד לתעלות סידן נורמליות שנפתחות ונסגרות בתגובה לסיגנל חשמלי ומפעילות ביטוי של גנים דרך מסלולים תאיים, המוטציה של טימוטי G406R מפעילה ביטוי של גנים גם במצב מנוחה ללא סיגנל, בדומה לברז שנשאר מעט פתוח וממשיך לטפטף. תעלה שפועלת בצורה ספונטנית ללא צורך באיתות חשמלי, מצביעה על פעילות מתמשכת ולא מבוקרת של מסלולי בקרה בתא. לעומת התעלה  G406R שגורמת לאוטיזם, המחקר הראה שלא הייתה הפעלת גנים ספונטנית על ידי המוטציה G402S, שאיננה גורמת להפרעה על הרצף האוטיסטי.

בתמונה: המחשה של תסמונת טימוטי.

פרופ' דפנה אטלס ציינה לגבי התהליך החדשני שמצאה כי "בזכות ההבדל בין מנגנון ההפעלה של תעלות טימוטי G406R ותעלות G402S הצלחנו לתאר את המנגנון הפיזיולוגי הראשוני שעשוי להבהיר הופעת אוטיזם בתסמונת זו. המנגנון יכול להסביר כיצד הפעלה ספונטנית ותמידית של תעלת סידן שחולשת על מסלולי בקרה של ביטוי גנים משנה את מאזן פעולתם. בעזרת המנגנון ניתן יהיה להסביר גם כיצד מוטציות בתעלות אחרות עם פעילות ספונטנית בדומה ל- G406R גורמות להפרעות קוגניטיביות וניורו-פסיכיאטריות".

עוד לטענת פרופ' אטלס, "ניתן להניח שפעילות ספונטנית ותמידית של חלבון החולש על מסלולי הפעלת גנים, יגרום לשיבוש תהליכי בקרה ולהפרעות ארוכות טווח ורב-מערכתיות כמו הפרעה על הרצף האוטיסטי. אנחנו מקווים שבזכות תגלית זו נוכל בעתיד לפתח פרוצדורה רפואית שתמתן מחלות הנגרמות מפתיחה ספונטנית של תעלות סידן".

פרופ' אטלס מנסה בשנים האחרונות לברר מנגנונים שגורמים להפרעות קוגניטיביות, ביניהן גם מחלת השיטיון. לפני כארבע שנים (2016) היא פיתחה חומר חדש שהתגלה כיעיל במניעת נזקי זעזוע מוח, שנגרמו מחבלה בראש, ועשויים להוביל לירידה ביכולת החשיבה (קוגניציה). מרכיביו של החומר בנויים מחומצות אמיניות המצויות בגוף האדם ולכן השימוש בהן נחשב לבטוח. עם זאת, צוין אז כי נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי לוודא את השפעת החומר על בני אדם. המחקר פורסם בכתב העת "PLOS ONE" וזכה להתעניינות מצד חוקרים אחרים בעולם. שנתיים קודם לכן קבוצת חוקרים בראשותה הראתה את הקשר בין הפעלת מסלולים אפופטוטיים ודלקתיים לבין  דמנציה (שיטיון)  המתפתחת אצל חולים סוכרתיים . פרופ' אטלס פיתחה לראשונה חומר שצפוי להפחית את הסיכון לשיטיון של סוכרת. גם עבודה זו שפורסמה ב”Redox Biology 2014 ” זכתה להתעניינות מצד חוקרים רבים בעולם.

 

קישור לפרסום ב- Progress in Neurobiology: https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101820

 

 

הרחבה מדעית:

בשנת 2004 נמצאה מוטציה בתת-יחידה בתעלת הסידן ( (G406Rהמחוללת הפרעה על ספקטרום האוטיזם. תעלה זו נמצאת בשכיחות גבוהה במוח, בלב, בלבלב, ובבלוטת יותרת הכליה. בתגובה לאותות חשמליים התעלה משחררת מוליכים עצביים למוח, אינסולין מתאי הלבלב, אדרנלין מבלוטת יותרת הכיליה, ומפעילה גנים. המוטציה G406R ידועה בתור תסמונת טימוטי הגורמת לילודים בעיות בתפקודי הלב, עיכוב התפתחותי, והפרעות על הקשת אוטיסטית. כשנה לאחר מכן התגלתה מוטציה יחידתית אחרת (G402S ) באותה תעלה שגרמה לבעיות בתפקודי הלב בדומה לתסמונת טימוטי ((G406R, אבל היא לא גרמה לאוטיזם. שתי מוטציות אלו פגעו ביכולתה של התעלה למתן את כניסת סידן לתא. תכונה נרכשת זו הביאה לכניסה מוגברת ובלתי מבוקרת של סידן כשתופעה זו הסבירה היטב את הבעיות בתפקודי הלב, אבל איננה יכולה להסביר את הופעת האוטיזם משום שהמוטציה השנייה איננה גורמת להפרעה זו.

שעתוק של גנים דרך תעלת סידן נורמלית בדומה לשתי המוטציות של טימוטי, מתרחש בתגובה לסיגנל חשמלי דרך הפעלת אחד המסלולים המרכזיים שפגיעה בהם תורמת להפרעות על הספקטרום של אוטיזם לכן נשאלת השאלה מהו ההבדל ביניהם שגורם לאוטיזם?

המחקר של פרופ' אטלס הראה שתעלת טימוטי אוטיסטית פועלת ספונטנית לשעתוק של גנים גם במצב מנוחה (כלומר עובדת יותר מהרגיל), מעבר לתגובתה השגרתית לאותות חשמליים, זאת בניגוד לתעלה נורמלית או תעלת טימוטי שאיננה גורמת לאוטיזם. תעלה שפועלת בצורה ספונטנית ללא צורך באיתות חשמלי, מצביעה על פעילות לא מבוקרת של מסלולי בקרה בתא. לכן, פעילות ספונטנית, תגרום להפעלה לא מאוזנת של גנים שעשויה להוליך להפרעות רב-מערכתיות כמו אלו שמאפיינות את הקשת האוטיסטית. בעבודה הוצע שההפעלה ספונטנית של תעלת טימוטי-G406R האוטיסטית נובעת מיכולתה הייחודית להפעיל גנים במתחים שליליים. תכונה קינטית זו של התעלה לא קיימת בתעלת הטימוטי הלא-אוטיסטית G402S, ולא בתעלה הנורמלית.

מחקרים בספרות הראו שמוטציות בתעלות סידן אחרות המחוללות את אותו השינוי בפעילות הקינטית בדומה לתעלת טימוטי האוטיסטית, גרמו להפרעות קוגניטיביות ומחלות נוירו-פסיכיאטריות, זאת בניגוד למוטציות שאינן מסיטות את טווח המתחים של פעילות התעלות.

לטענת פרופ' אטלס, ניתן להניח שמוטציה שנוצרת בחלבון שחולש על מסלולי הפעלת גנים וגורמת לפעילות ספונטנית ולא מבוקרת  בדומה למוטציה בתעלות סידן, מייצגת מנגנון כללי יותר שיכול להסביר כיצד מוטציות נקודתיות מחוללות מחלות רב-מערכתיות כמו הפרעת קשת אוטיסטית.