פרופ' עמנואל הנסקי מהאוניברסיטה העברית, עומד בראש צוות של מחקר משותף שנערך בסינגפור וישראל. הצוות פרסם מחקר בכתב העת היוקרתי Cell Reports: "מחקר זה מספק הבנה מדויקת של האינטראקציות בין החיידק סטרפטוקוקוס מסוג A למאכסן, ומשפר את היכולת לתכנן טיפולים יעילים נגדו, כגון פפטידים מהונדסים שהחיידק לא יכול לבקע"

החיידק סטרפטוקוקוס מקבוצה A (סמ"א) גורם למגוון מחלות באדם, החל מזיהומים שטחיים של הגרון והעור ועד למחלות חודרניות מסכנות חיים, כמו דלקת רקמות נמקית (Necrotizing fasciitis -NF) שבעטיה קיבל החיידק את הכינוי "החיידק הטורף". בעשורים האחרונים חלה עליה בשכיחות המקרים של הדלקת. שיעורי התמותה ממחלה זו נעים בין 25-45% גם כשהטיפול בחולה הוא מידי וכולל מתן אנטיביוטיקה דרך הווריד, הסרה כירורגית של רקמות נגועות ותמיכה בטיפול נמרץ. כ- 18 מיליון איש ברחבי העולם חולים במחלות קשות הנגרמות על ידי החיידק עם כ-1.78 מיליון מקרים חדשים מדי שנה. בנוסף, מאות מיליוני אנשים מפתחים זיהום קשה כתוצאה מהיחשפות לחיידק סטרפטוקוקוס A, מדי שנה. תחלואה רבה זו מכבידה מאוד על מערכת הבריאות. למרות מחקר מקיף לאורך שנים, לא קיים חיסון יעיל נגד מחלות הנגרמות של ידי החיידק ולכן קיים צורך דחוף במציאת גישות חדשות לטיפול יעיל ומועיל.

פפטידים אנטי-מיקרוביאלים הם חלבונים קטנים שנוצרים כתגובה לזיהום על ידי חיידקים, וירוסים ופטריות. תגובה זאת היא חלק אינטגרלי של מערכת החיסון המולדת, ומתקיימת ביצורים פשוטים כמו רכיכות, זבובים, דרך צמחים ועד האדם עצמו. LL-37 הוא פפטיד אנטי-מיקרוביאלי המיוצר באדם ידי תאים שונים, כולל תאי דם לבנים בתגובה לפלישה של הסטרפטוקוקוס לעור ולרקמות הרכות. ההומולוג שלו בעכבר נקראCRAMP . מחקר מכונן שפורסם בכתב העת המדעי Nature לפני עשרים שנה הראה כי כאשר מזריקים את הסטרפטוקוקוס לעכברים טרנסגניים חסרי CRAMP  הם מפתחים מחלה קשה יותר בהשוואה לעכברים רגילים שמבטאים CRAMP. מסקנת המחקר הייתה שההבדל בחומרת המחלה נובע מהיכולת של CRAMP ו-LL-37 להרוג ישירות את החיידקים.

"שתי סיבות הובילו אותנו לנסות ולערער על תפיסה מקובלת זו", טוען פרופ' אמריטוס עמנואל הנסקי, שפרסם לאחרונה את מאמר מדעי בנושא בכתב העת המדעי Cell Reports, שנערך על ידי חוקרים ישראלים וסינגפורים ממעבדתו של פרופ' הנסקי. "הראשונה היא שפעילות ההרג דורשת ריכוזי LL-37 או CRAMP גבוהים יחסית שככל הנראה לא מתקיימים בגוף גם בזמן הזיהום בחיידק הסטרפטוקוקוס A. הסיבה השנייה היא שהחיידק מסוגל לחוש LL-37 בריכוזים נמוכים בהרבה מהריכוז הממית ולהגיב בביטוי מוגבר של מספר גורמי אלימות של החיידק, שהופכים אותו לפולשני ומסכן חיים".

חומרת המחלה הנגרמת על ידי הסטרפטוקוקוס A נקבעת על ידי על ידי רמת הביטוי והפעילות של גורמי האלימות של החיידק מצד אחד, ומצד שני על ידי עוצמות התגובה של מערכת החיסון המולדת המנסה לנטרל את השפעות ההרסניות של גורמי האלימות. אחד מגורמי האלימות החשובים של החיידק הוא פרוטאז - אנזים שמבקע חלבונים ופפטידים. "בעבר הראנו שאותו הפרוטאז מצוי על פני החיידק והינו ספציפי מאוד. הוא מבקע ומנטרל פעילות מולקולה של אינטרלוקין 8 (IL-8) בלבד. IL-8 נוצר באדם בזמן זיהום ותפקידו לגייס תאי דם לבנים לאתר ההדבקה ולהפעיל אותם. כאשר תאים אלו מגיעים לזיהום הם בולעים והורגים את החיידק ברקמה הנגועה. לפיכך, פעילות הפרוטאז החיידקי היא למעשה דרך של החיידק למנוע את סילוקו מהרקמה על ידי תאי הדם הלבנים ולכן יכולת זאת מאפשרת לחיידק לפלוש לרקמות רכות ולחולל מחלה קשה מסכנת חיים. גם ל-LL-37 יכולת דומה לגייס תאי דם לבנים של מערכת החיסון לאתר ההדבקה", מסביר עוד פרופ' הנסקי.

במאמר של פרופ' הנסקי ב-Cell Reports נראה לראשונה שהפרוטאז החיידקי מבקע גם את הפפטיד LL-37 לשני חלקים של 8 ו -29 חומצות אמינו. הפפטיד המבוקע עדיין שומר על פעילות ההרג שלו וכן מגביר את הביטוי של גורמי האלימות של החיידק, כולל הפרוטאז עצמו. אולם, החיתוך מעכב את היכולת של LL-37 לגייס תאי דם לבנים לאתר ההדבקה ומבטל את היכולת של LL-37 להאריך את תוחלת החיים של תאי דם אלו. בנוסף, הביקוע מבטל את היכולת של ריכוזים נמוכים של LL-37 להפעיל שני רצפטורים שמתבטאים על גבי תאים שונים ותפקידם העיקרי הוא לווסת את עוצמת התגובה החיסונית ואת קצב התיקון של הרקמה הנפגעת: purinoceptor 7) P2X7R ו-EGFR epidermal growth factor receptor) .

 כדי "לעבוד" על החיידק החליפו החוקרים חומצות אמינית באתר הביקוע של LL-37, ויצרו שני אנלוגים של LL-37 שאינם מבוקעים על ידי הפרוטאז, אך עדיין שומרים על כל הפונקציות האחרות של LL-37 . "כאשר הזרקנו חיידקים מתחת לעור של לעכברים טרנסגניים חסרי CRAMP ולעכברים רגילים שמבטאים CRAMP וטיפלנו בהם בריכוז נמוך של האנלוגים של LL-37 שאינם ניתנים לביקוע, גילינו שהחיידקים סולקו על ידי מערכת החיסון של העכבר והעכברים החלימו מהמחלה. אפקט הריפוי של האנלוגים התבטל כשהזרקנו לעכברים אנטגוניסטים של הרצפטורים P2X7R או EGFR. ניסוי זה מוכיח לראשונה שבניגוד לתפיסה המקובלת ש-LL-37  הורג את החיידקים החודרים לרקמות רכות ובכך מסייע למערכת החיסון להתגבר על המחלה, למעשה ההפעלה של P2X7R ו-EGFR על ידי ריכוזים נמוכים של LL-37 הוא המנגנון הקריטי להגנה מפני זיהומים של הסטרפטקוקוס A ברקמות רכות. מחקר זה מספק הבנה מדויקת של האינטראקציות בין החיידק למאכסן ומשפר את היכולת לתכנן טיפולים יעילים נגד החיידק, כגון פפטידים מהונדסים שהחיידק לא יכול לבקע. טיפולים חדשניים חשובים במיוחד נגד מחלות מסכנות חיים שאין להן מענה טיפולי טוב", מסכם החוקר.

למאמר המדעי: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721000796?via%...

לפרסום בתקשורת: 

דוקטורס אונלי - https://doctorsonly.co.il/2021/03/223503/

יתד נאמן - http://www.ifatmediasite.com/CustomerMedia/S_ShowItem.aspx?FromMail=true...